Microscopia confocal del tumor de mama que muestra el reclutamiento de células mononucleares que son glóbulos blancos del sistema inmune.
Los tumores malignos de tejido mamario constituyen la causa más frecuente de muerte por cáncer en mujeres en Argentina y en el mundo. Se estima que cada año se diagnostican 2,3 millones de nuevos casos de este tipo de tumores en todo el mundo. Un subtipo se clasifica como cáncer de mama triple negativo: es muy agresivo, representa aproximadamente entre el 10 y el 15 por ciento de todos los cánceres de mama y a diferencia de los otros subtipos, no existen tratamientos específicos.
En este contexto, especialistas del CONICET lograron identificar un blanco terapéutico en células tumorales murinas (de ratón) y en estudios preclínicos con ratones que constituyen un modelo experimental que reproduce algunas características del cáncer de mama triple negativo. Bloquearon un receptor (una proteína) denominado H4R que está en la membrana del tumor y comprobaron una disminución de su capacidad para proliferar y migrar, evento esencial en el desarrollo de metástasis. Además, observaron un aumento del sistema inmunitario contra ese tipo de cáncer. El trabajo se publicó en la revista científica Frontiers in Immunology.
“En conjunto, nuestros resultados indican que la activación del receptor H4R puede contribuir al comportamiento de este tipo de tumor y a la respuesta inmunitaria frente a él. Estos resultados son preclínicos y fueron obtenidos en un modelo experimental de cáncer de mama, por lo que constituyen una base para seguir investigando si este mecanismo podría tener relevancia en tumores humanos”, afirma Mónica Vermeulen, líder del trabajo, investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Células Presentadoras de Antígeno (CPA) y Respuesta Inflamatoria en el Instituto de Medicina Experimental (IMEX, CONICET-Academia Nacional de Medicina). Y agrega: “Son resultados alentadores que requieren estudios adicionales para determinar si pueden reproducirse en muestras humanas de pacientes con cáncer de mama triple negativo y, eventualmente, evaluar cuál sería la forma adecuada y segura de bloquear el receptor H4R”.
Características particulares del cáncer de mama triple negativo
El cáncer de mama no es una única enfermedad, sino que existen distintos subtipos que se diferencian, entre otras características, por la presencia de receptores para las hormonas sexuales (estrógeno y progesterona) y por la expresión de una proteína llamada HER2. “Esta información es fundamental porque estas moléculas pueden actuar como blancos terapéuticos y, por lo tanto, permite seleccionar el tratamiento más adecuado para cada paciente”, explica Ramiro Vázquez, primer autor del trabajo e investigador del CONICET en el grupo liderado por Vermeulen.
El cáncer de mama triple negativo se denomina así porque las células tumorales no presentan receptores para estrógeno y progesterona y tampoco expresan HER2.
Una pieza clave del trabajo fue la histamina, una molécula que está presente en prácticamente todos los tejidos del organismo y cumple numerosas funciones. “Es conocida, por ejemplo, por su participación en las reacciones alérgicas y en procesos inflamatorios, pero también interviene en el funcionamiento del sistema nervioso y en la secreción de ácido en el estómago. Para ejercer estas funciones, la histamina se une a cuatro tipos de receptores: H1R, H2R, H3R y H4R, este último presente en muchos tumores de mama triple negativo”, explica Vermeulen que también integra el Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de la UBA.
Experimentos que llevaron al hallazgo
En el trabajo, el equipo de investigación estudió el papel del receptor H4R utilizando la línea célular murina 4T1, un modelo experimental que reproduce algunas características del cáncer de mama triple negativo.
El principal hallazgo fue que, al bloquear farmacológicamente el receptor H4R con su antagonista específico JNJ-7777120 (JNJ) e impedir su unión con la histamina, las células tumorales presentaron cambios en su comportamiento. “Concretamente, observamos una disminución de su capacidad para proliferar y migrar, evento esencial en el desarrollo de metástasis”, explica Vermeulen.
En los estudios in vivo, el equipo de investigación también administró JNJ conjuntamente con las células tumorales al momento de su inoculación en ratones sanos e inmunocompetentes. Luego de una semana, los animales tratados desarrollaron masas tumorales significativamente menores. “Además, presentaron otros cambios en la respuesta inmunitaria, entre ellos una mayor producción de interferón gamma (una proteína mensajera clave que activa el sistema inmune), un aumento de la proliferación de linfocitos T (un tipo de glóbulo blanco del sistema inmunitario que defiende al organismo contra virus, bacterias y células cancerosas), una disminución de TIM-3, una molécula que opera como un marcador asociado al agotamiento de estas células y mayor infiltración de linfocitos CD8+, con capacidad lítica para eliminar células tumorales”, puntualiza Vázquez.
La hipótesis de los autores del estudio es que, además del efecto antiproliferativo directo de JNJ sobre las células tumorales, el bloqueo de H4R induce cambios que hacen que el sistema inmunitario responda de manera diferente frente a ellas. “Esto sugiere que la activación de H4R por la histamina podría favorecer mecanismos que permiten a las células tumorales evadir la respuesta inmunitaria”, destaca Vermeulen.
Y agrega: “Por este motivo, nuestros resultados plantean que el receptor H4R podría ser particularmente interesante como posible blanco terapéutico en el cáncer de mama triple negativo. Sin embargo, se trata de resultados preclínicos obtenidos en un modelo experimental y todavía es necesario determinar si este mecanismo se reproduce en tumores humanos y si el bloqueo de H4R podría tener utilidad terapéutica en pacientes”.
Además, esta línea de investigación podría tener interés en otros tipos de cáncer en los que se ha observado una participación de la histamina y sus receptores, como el cáncer de colon, páncreas, carcinoma hepático, cáncer de ovario y melanoma, entre otros. “Esto abre la posibilidad de estudiar si el receptor H4R podría constituir un blanco terapéutico común en distintos tipos de tumores”, concluye Vermeulen.
Del trabajo también participaron Paula Saibene y Gabriela Salamone, investigadora del CONICET e integrante del Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de la UBA, ambas parte del grupo de Vermeulen; la becaria doctoral del CONICET Maria Emilia Boix, Mariano Maio y Luciana Balboa, investigadora del CONICET y del Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de la UBA, todos miembros del Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y SIDA (INBIRS, CONICET-UBA).
